有臨
2022.12.16
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在中國，腫瘤早已成為嚴重威脅中國居民健康的主要公共衛生問題之一。每10分鐘就有55人死于癌癥 (惡性腫瘤占絕大多數) ，其中肺癌13人、胃癌8人、肝癌7人[1]，可見我國腫瘤領域未被滿足的臨床需求非常巨大。幸運的是創新藥的快速發展為醫生和患者帶來了福音，但新藥研發并不是一件容易的事，尤其腫瘤項目的持續時間長，入組難度大。因此攜手對的合作伙伴，發現并做對關鍵決策，才能在“雙十定律”(需要超過10年時間、10億美元的成本，才有可能成功研發出一款新藥) 的重壓下事半功倍。
以下是有臨醫學團隊關于抗腫瘤創新藥臨床試驗的關鍵決策解析。這只是我們一體化解決能力的局部體現，期待與各位同道共同助力中國創新藥的蓬勃未來。
抗腫瘤創新藥臨床試驗有哪些關鍵決策?
關鍵1：選對研究者（PI）與研究中心（Site）
行業內大家有句俗話:選對 PI成功一半，但腫瘤項目臨床資源極度稀缺，并呈現競爭白熱化。競爭主要源自兩個方面:第一，經驗豐富的PI有限，各細分瘤種的PI非常集中，像 CSCO (中國臨床腫瘤學會) 組委會成員屬于行業頂級意見領袖，也是申辦方們爭相合作的理想型;第二腫瘤患者資源稀缺?？鼓[瘤藥的早期臨床試驗幾乎都是入組經治的晚期腫瘤患者，每個晚期腫瘤患者可以匹配多個腫瘤項目，導致各抗腫瘤藥項目對患者的競爭比較激烈，需要申辦方強有力的手段來促進入組。
有臨自主研發創新工具-clinlQ，支持快速篩選匹配研究中心及研究者資源。clinIQ?系統匯集了中心相關的龐大數據，從研究中心的影響力、試驗質量、硬件能力、患者來源、啟動速度等維度全面評估，快速篩選合適的研究中心和研究者。以某創新藥企的某一類新藥為例，借助 clinlQ系統為其推薦“1+2”的解決方案，一位LeadingPI(臨床試驗的主要研究者) 與其所在的牽頭單位負責項目的科學性和質量，兩家和leading PI合作緊密的省級腫瘤醫院的研究者作為分中心研究者參與研究，保障病源量和入組速度。這套組合拳在確?？茖W性的同時，助力該項目入組速度高效提升并成倍超過同類項目。有臨還自主研發智能招募平臺--募小助?。2022年6-7月，我們的2個抗腫瘤新藥項目，均審核通過 4 例，還動態儲備 2例，比傳統招募的速度要快得多。
關鍵2：在早期臨床發現差異化適應癥
靶點扎堆內卷的時代已落幕，打造差異化產品成為腫瘤新藥研發新趨勢。從早期臨床階段就發現靠譜、有希望上市的適應癥愈發重要。但是，適應癥越來越細分，探索適應癥的過程并不容易。有的項目沒有合適的生物標志物，這對適應癥的選擇非常不利;有的申辦方迫于進度壓力，非臨床階段藥效學研究不充分，到臨床階段會因為缺少依據而在適應癥選擇上捉襟見肘。
在某個項目中，爬坡2個劑量組后仍看不到療效，到底是因為劑量不夠沒有產生療效，還是因為沒有找到合適的生物標志物導致的入組全人群，所以看不到療效?有臨醫學通過靶點、藥品及同類藥物分析，找到了可能有用的生物標志物，建議修訂方案，改成入組某基因突變的受試者。運營及患者招募板塊，做好該基因突變受試者的患者招募和儲備，在預估可能會起效的第3劑量組，入組了該基因突變的受試者，很快觀察到有受試者腫瘤部分緩解。有了這個合適的生物標志物，后續的適應癥選擇也水到渠成。
關鍵3：在早期優化給藥方案
給藥方案包含的內容很多，比如:給藥途徑 (如皮下注射還是瘤內注射)、給藥頻率(如每天給藥1次還是2次甚至更多)、給藥周期 (比如連續給藥還是給藥4天停藥3天等)、給藥時的狀態(如空腹還是餐后)、是否有負荷劑量等。我們需要在早期臨床階段就充分評估受試者的安全性、有效性、PK及依從性等數據并做出選擇，應在方案設計撰寫階段就讓臨床藥理介入，幫助給藥方案設計和優化。
在某個小分子靶向藥項目中，我們根據非臨床研究的數據及同類藥的臨床數據，在方案中確定了每天給藥1次。而前幾例的PK結果、安全性及有效性結果出來后，臨床藥理模塊及時進行了PK/PD建模與模擬分析，充分論證PK與療效及安全性、PK與生物標志物之間的關系，結合對標藥物及非臨床藥效學模型數據，建議我們醫學及申辦方將給藥劑量調整為每天給藥2次，后續的結果證明每天給藥2次療效優于每天給藥1次而安全性并沒有下降。
雖然受資本寒冬影響，創新藥研發將面臨資本收縮、同質化加劇、人才流失等挑戰，但是，仍有大量未被滿足的醫療需求等待著我們去解決。
未來，做出有創新性、差異化的產品將成為創新藥研發的核心挑戰，這同時也對臨床試驗的前瞻性、科學性、動態決策能力等提出了更高的要求。在這種趨勢下，臨床試驗需要從臨床需求出發，抓住關鍵決策點，助力創新藥研發提速、降本、增效。
參考資料
[1] R. Wang et al., “Analysis of major known driver mutations and prognosis in resected adeno-squamous lung carcinomas” (2014); T.-Y. D. Cheng et al.,“The international epidemiology of lung cancer: Latest trends, disparities, and tumor characteristics” (2016); J.-H. Zhong et al., “Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study” (2017)；Global Cancer Observatory；《中國腫瘤登記年報》；麥肯錫分析
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